Noonanov sindrom

Noonanov sindrom je prirojena genetska motnja, ki spada v skupino t. i. RASopatij – bolezni, pri katerih je motena signalna pot RAS/MAPK, pomembna za rast in razvoj celic. Gre za večsistemsko motnjo, za katero so značilni značilne obrazne poteze, nizka telesna rast, prirojene srčne napake, skeletne spremembe, težave s koagulacijo krvi ter različno izrazite razvojne in učne težave.
Bolezen je prisotna od rojstva, vendar so znaki in resnost zelo različni – pri nekaterih so telesne in razvojne posebnosti komaj opazne, pri drugih pa precej izražene.
Simptomi in znaki
Najpogostejše značilnosti Noonanovega sindroma vključujejo:
Značilne obrazne poteze: široko razmaknjene oči (hipertelorizem), navzdol usmerjene očesne reže, spuščene veke (ptoza), nizko ležeča in nazaj zasukana ušesa z odebeljenim robom, širok koren nosu, pogosto globoko ležeč filtrum in nekoliko odebeljena zgornja ustnica. Obrazne poteze se z odraščanjem lahko omilijo.
Nizka telesna rast: pri mnogih je rast ob rojstvu še v mejah normale, zaostanek rasti pa postaja očitnejši v otroštvu; odrasla telesna višina je pogosto pod spodnjo mejo normale.
Prirojene srčne napake: najpogostejši sta stenoza pljučne zaklopke in hipertrofična kardiomiopatija; prisotne so lahko tudi druge srčne napake.
Spremembe vratu in prsnega koša: kratek, širok ali »perutničast« vrat (pterigij vratu), deformacije prsnega koša (zgoraj izbočen – pectus carinatum, spodaj udrt – pectus excavatum).
Skeletne spremembe: blage deformacije hrbtenice, prsnega koša, spremembe v grajenosti sklepov.
Genitalne in hormonske težave: pri fantih so pogoste nespuščene modo (kriptorhizem) in posledične težave s plodnostjo v odraslosti; lahko se pojavi zakasnela puberteta.
Krvavitvene težave: pri delu bolnikov so prisotne motnje strjevanja krvi (npr. trombocitopatija ali motnje koagulacijskih faktorjev), kar se kaže kot povečana nagnjenost h krvavitvam, modrice ali dolgotrajnejše krvavitve po poškodbah in posegih.
Razvojne in učne težave: pri številnih so blage do zmerne težave pri učenju, motnje pozornosti ali razvojna zamuda, pri manjšem deležu pa bolj izrazita intelektualna oviranost.
Limske in druge spremembe: limfedem, plevralni ali perikardialni izlivi, težave z hranjenjem v dojenčkovem obdobju, težave z vidom in sluhom.
Potek bolezni
Potek Noonanovega sindroma je raznolik in odvisen od vrste ter resnosti srčne napake, stopnje razvojnih težav in prisotnosti drugih zapletov. Pri mnogih je pričakovana življenjska doba blizu normalne, še posebej ob pravočasnem prepoznavanju in zdravljenju srčnih napak ter spremljanju koagulacijskih motenj. Pri tistih z izrazitejšo hipertrofično kardiomiopatijo ali težjimi limfnimi zapleti je potek lahko težji.
Zaradi kronične aktivacije RAS/MAPK signalne poti imajo posamezniki z Noonanovim sindromom povečano tveganje za nekatere maligne bolezni, na primer juvenilno mielomonocitno levkemijo (JMML), določene možganske tumorje ali nekatere solidne tumorje, zato je pomembno dolgoročno spremljanje.
Zdravljenje in obravnava
Specifičnega zdravila, ki bi odpravilo vzrok bolezni, zaenkrat ni. Zdravljenje je simptomatsko in multidisciplinarno:
Kardiološka obravnava: redno spremljanje srčne funkcije, po potrebi zdravila ali kirurški/katedrski posegi za korekcijo srčnih napak.
Rastni hormon: pri izrazitejši nizki rasti je pri nekaterih otrocih indicirano zdravljenje z rastnim hormonom, ob skrbnem nadzoru rasti in srčno-žilnega stanja.
Razvojna podpora: zgodnja obravnava (fizioterapija, delovna terapija, logoped), prilagojena učna podpora in psihološka pomoč.
Hematološko spremljanje: diagnostika motenj strjevanja, načrtovanje kirurških posegov in zobozdravstvenih posegov z vidika krvavitev.
Oftalmološki in ORL nadzor: redno spremljanje vida in sluha, saj so pogoste okvare vida, strabizem in senzorično-nevralna naglušnost.
Urološka/endokrinološka obravnava pri kriptorhizmu ali hormonskih motnjah.
Genetsko svetovanje za posameznika in družino (tveganje ponovitve, možnosti testiranja).
V raziskavah se preučujejo tudi tarčna zdravljenja, usmerjena v RAS/MAPK pot (npr. MEK-inhibitorji), vendar ta zaenkrat še niso rutinski del obravnave.

Pogostost bolezni
Noonanov sindrom velja za eno pogostejših monogenskih sindromskih stanj. Ocenjena pogostost je približno 1 na 1.000–2.500 živorojenih, pri čemer se lahko med populacijami nekoliko razlikuje; zaradi blažjih oblik je možno tudi poddiagnosticiranje.

Vzrok bolezni
Noonanov sindrom je posledica patogenih variacij v genih, ki sodelujejo v RAS/MAPK signalni poti. Najpogosteje so prizadeti:
PTPN11 (približno >50 % primerov),
SOS1, RAF1, RIT1, KRAS,
redkeje NRAS, BRAF, MAP2K1 (MEK1), LZTR1 in drugi.
V večini primerov je dedovanje avtosomno dominantno – ena patogena varianta v eni kopiji gena zadošča za pojav bolezni. Velik del mutacij nastane de novo (novo pri prizadetem otroku, starša pa sta genetsko zdrava). Pri genu LZTR1 so opisane tudi avtosomno recesivne oblike.BioMed Central+2cda-amc.ca+2

Druga imena za to stanje
Noonanov sindrom (Noonan syndrome, NS)
Spada v skupino RASopatij (RAS/MAPK signalne motnje)
V starejši literaturi se pojavlja tudi v okviru »Noonan-related« ali »Noonan-like« sindromov.

Reference
Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. Noonan Syndrome. GeneReviews® [Internet]. NCBI Bookshelf; posodobljeno 2022.ncbi.nlm.nih.gov
van der Burgt I. Noonan syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2007;2:4.BioMed Central
Allen MJ, et al. Noonan Syndrome. StatPearls [Internet]. NCBI Bookshelf; 2023.ncbi.nlm.nih.gov
Baldo F, et al. New insights on Noonan syndrome’s clinical phenotype: a case series. BMC Pediatrics. 2022;22:446.BioMed Central
Saint-Laurent C, et al. Novel therapeutic perspectives in Noonan syndrome and related RASopathies. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(13):10941.